Molekuláris Genetika Osztály

Tartalom

• Történet
• Munkatársak
• Jelenlegi szakmai tevékenység
• Csatolt dokumentumok

Történet

Az elmúlt másfél évtized molekuláris onkogenetikai kutatásainak eredményei gyökeresen megváltoztatták a daganatok kialakulásáról és természetéről vallott korábbi ismereteinket. A századfordulóra általánosan elfogadott genetikai paradigma szerint a sejtek szintjén a rák genetikai betegség, amelynek fő hajtóereje a daganatképződés szempontjából fontos jelpályák génjeit érintő mutációk felhalmozódása, illetve a génmûködés megváltozása ezen mutációk és/vagy más genetikai és epigenetikai tényezők hatására. Osztályunk tevékenysége szerencsés módon egybeesik a nemzetközi daganatkutatás máig legsikeresebb korszakával.

Az l986-ban Dr. Oláh Edit vezetésével alakult osztály fennállása óta úttörő szerepet játszott a daganatok kóreredetét feltáró molekuláris genetikai (újabban genomikai) kutatások, és a kutatási eredmények klinikai alkalmazásainak meghonosításában. 1993-ban a „génvadászat” időszakában – sikeres pályázatunknak köszönhetően – a régiónkból elsőként csatlakozhattunk az EU támogatta nemzetközi konzorciumi projekthez, amelynek célja, hogy feltárja a női- és férfi emlőrákos megbetegedések genetikai alapjait. Az új molekuláris onkogenetikai, illetve onkogenomikai kutatási irányzathoz csatlakozva eredeti megfigyeléseket tettünk a daganatok, különösen az örökletes daganatok molekuláris kóreredetének feltárása területén. A BRCA1 és BRCA2 gének felfedezése után elsők között ismertettük az öröklött kóroki mutációkat női és férfi emlőrákos és petefészekrákos megbetegedésekben. A vezetésünkkel végzett nemzetközi vizsgálatokkal igazoltuk az öröklött BRCA1 és BRCA2 génmutációk szerepét, a populációspecifikus mutációk fenotípus következményeit a kelet-közép európai régió hat országából származó familiáris emlő- és petefészekrákos megbetegedésekben.

Nemzetközi konzorciumi együttmûködésben végzett genomszintû kutatásaink új daganatos megbetegedésre prediszponáló gének megismerésére is irányultak, a molekuláris epidemiológiai elemzések pedig a BRCA mutációt hordozók rákkockázatának az eddigieknél pontosabb meghatározását tették lehetővé.

A daganatok génkifejeződési mintázatának meghatározása, a génkifejeződés-szabályozás zavarának vizsgálata humán daganatokban a nyolcvanas évek végétől az egyik legeredményesebb kutatási területünknek bizonyult. Elsőként közöltük a sejtszaporodást szabályozó onkogének (Ki-ras, c-myc) kifejeződésének metabolikus (guanilát) kontrollját a guanilát anyagcserének a daganatos transzformációt és progressziót meghatározó kulcsenzime (IMP dehidrogenáz) gátlószerével (tiazofurinnal) kezelt humán daganatsejttenyészetekben, új összefüggéseket tárva fel a sejtdifferenciáció molekuláris szabályozó folyamatairól. További kutatási eredményeink, és független – leukémiás betegeken végzett – tanulmányok is igazolták munkahipotézisünk helyességét, miszerint a sejtszaporodás jelátviteli folyamatait meghatározó onkogének kifejeződésének gátlásával a malignus fenotípus visszaszorítható, amivel új daganatterápiás irányzat lehetőségére irányítottuk a figyelmet. Számos új megfigyelést tettünk a daganatellenes hatású IMP dehidrogenáz gátlószerek (tiazofurin, valamint egy a SARS kezelésében és hepatitis C fertőzésekben is használt nukleotid analóg), továbbá új gyógyszerek (taxol, quercetin) felhasználásával az indukált sejtdifferenciáció, apoptózis és a jelátviteli folyamatok molekuláris mechanizmusainak szabályozása területén.

Újabban terjesztettük ki kutatásainkat a genetikai variabilitásért felelős, és a génkifejeződést szabályozó alternatív splicing jelenségének tanulmányozására. Ezen vizsgálatainkat – pár éve – az a meglepő megfigyelés inspirálta, hogy az örökletes emlőrákok kialakulásában meghatározó szerepet játszó BRCA1/BRCA2 gének esetében csak rendkívül ritkán figyelhető meg szomatikus mutáció, ezért adódott a feltételezés, hogy a génmutációk hiányában más, a gének expresszióját befolyásoló szabályozási zavar áll a molekuláris onkogenezis hátterében. Eddigi eredményeink közül kiemelhetők a következők: 1) Hipotézist fogalmaztunk meg a BRCA1 gén evolúciós szempontból erősen konzervált régiójában általunk azonosított szekvenciaelemek szerepéről az alternatív splicing szabályozásában, 2) leírtuk a BRCA1 gén alternatív splicing variánsainak szövet-specifikus mintázatát és sejtciklus-függését, és 3) felkérésre írt összefoglaló tanulmányban tettük közzé elgondolásainkat a BRCA1 gént érintő alternatív splicing szerepéről.

Több tanulmányunk foglalkozik a molekuláris onkogenezis szomatikus genetikai változásainak (heterozigóta állapot elvesztése, mikroszatellita instabilitás, genomiális nagy átrendeződések, szomatikus mutációk) kimutatásával.

A munkacsoport kutatási eredményei a molekuláris medicina modern gyakorlatában hasznosulnak: klinikai genetikai tevékenységünk a daganatos betegséghajlam molekuláris szûrése egyes familiárisan halmozódó daganatos megbetegedésekben. Ezt a tevékenységet multidiszciplináris klinikai munkacsoport tagjaként végezzük.

Az elmúlt hét évben Osztályunk munkatársai (az osztályvezető témavezetésével) hat Ph.D. minősítést szereztek, további kettő folyamatban van:

1. Dr. Járainé Köte Zsófia(1996): „Humán daganatok molekuláris genetikai változásai”
2. Dr. Csókay Béla (1997): „Humán petefészekrákok onkogén mintázata és onkogén expressziójának befolyásolása”
3. Dr. Papp János (1999): „A 17-es kromoszóma károsodásai sporadikus és örökletes petefészekrákban”
4. Dr. Marco van der Looij (2002): „Genetics of BRCA1 and BRCA2 in familial and sporadic breast-ovarian cancer from Eastern Europe: evidence for founder effects and somatic inactivation”
5. Dr. Orbán Tamás (2002): „A BRCA1 tumorszupresszor gén expressziójának szabályozása a transzkripció és az RNS splicing szintjén”
6. Forgács Éva (2003): „Analysis of tumor-supressor gene PTEN/MMAC1 and candidate tumor-suppressor gene RASSF1A in sporadic and hereditary cancers”
7. Sztán Marianna: „Humán daganatok kórlefolyását meghatározó szomatikus génváltozások feltárása emlőrákban” – abszolutóriumot szerzett
8. Kökény Szabolcs: Ph.D. hallgató (II. évfolyam)

Az osztály 1993-ban költözött a jelenlegi új helyére (7-es épület), 1997-től pedig az osztályvezető által megszervezett Kelet-közép európai Rákgenetikai Hálózat koordinációs és képzési központjaként mûködik.

Fel ↑

Munkatársak

• Dr. Oláh Edit  osztályvezető
• Dr. Papp János osztályvezető helyettes
• Dr. Orbán Tamás
• Kökény Szabolcs
• Sólyom Szilvia
• Dr. Marco van Der Looij
• Dr. Csókay Béla
• Sztán Marianna
• Frankó Lajosné
• Baloghné Kovács Mária
• Varga Tamásné
• Illyésné Papp Éva
• Tóth Bernadett
• Roadut Ferencné

Fel ↑

Jelenlegi szakmai tevékenység

Munkacsoportunk másfél évtizede megkezdett, hazai és nemzetközi pályázatok támogatásával megalapozott kutatási programját kívánja folytatni, amelynek fő célkitűzése új molekuláris rákgenetikai ismeretek szerzése a molekuláris onkogenezis részleteinek feltárására, különös tekintettel a rák iránti fokozott genetikai fogékonyság molekuláris tényezőinek megismerésére. Vizsgálataink elsősorban emlőrákos megbetegedésekre és a leggyakoribb ivarszervi daganatos megbetegedésekre (petefészek-, endometrium-, here-, és prosztatarák) irányul.

Mivel a daganatos megbetegedésekre prediszponáló genetikai változások legnagyobb valószínűséggel a családi halmozódású daganatos esetekben mutathatók ki, a tervezett kutatási program továbbra is egyik fő területe lesz a daganatos betegséghajlamot meghatározó/befolyásoló öröklött genetikai változások megismerése familiáris megbetegedésekben. Folytatjuk azon rákszindrómák ismert hajlamosító génjeinek mutációanalízisét, amelyek a népesség szintjén gyakori daganatok (elsősorban nőgyógyászati és férfi genitourinaris daganatok) megjelenésével jellemezhetők. A vizsgálni kívánt gének: BRCA1, BRCA2, PTEN/MMAC1, TP53, APC, STK11, stb.

Folytatjuk azon kutatásainkat, amelyek célja a kis vagy mérsékelt penetranciájú, de populáció szintjén gyakori öröklött genetikai variánsok szerepét értékeli, elsősorban emlőrákok kialakulásában.

A különböző penetranciájú gének hozzájárulását a hazai daganatos megbetegedések kialakulásához további nagyszámú emlőrákos és petefészekrákos beteg anonimizált mintájában értékeljük ki.

Nemzetközi konzorciumok tagjaként résztveszünk azon kutatásokban, amelyek célja emlőrákra és csírasejtes hererákra hajlamosító új gének, genetikai variánsok azonosítása, és kölcsönhatásaik megértése. Az eddigi – az ún. “founder” hatások kimutatására irányuló vizsgálataink alapján a hazai populáció ideálisnak mondható ezen molekuláris onkogenetikai kutatások számára.

Az öröklött mutációk/genetikai variánsok mellett további szomatikus genetikai változások, és epigenetikai hatások is szükségesek a sejtek malignus transzformációjához. Valamennyi provokáló tényező a génműködés/génexpresszió megváltoztatásán keresztül fejti ki hatását. Így további terveinkben is szerepel az egyes gének expressziószabályozásának tanulmányozása. Eddigi eredményeinkre alapozva az alternatív splicing mintázat további analízisét tervezzük: emlő- és hererákos mintákban és a megfelelő kontroll szövetekben.

Végül a hazai “Genomikai Kutatás az Emberi Egészségért Konzorcium” és nemzetközi konzorciumok genomikai központjaival együttműködésben ezen daganatok molekuláris profilmeghatározását, a génkölcsönhatások kimutatását tervezzük komparatív cDNS microarray, illetve a munkacsoportunk rendelkezésére álló, nagy áteresztő képességű vizsgálatok végzésére alkalmas Real-Time PCR technológia felhasználásával. Ugyancsak tervezzük az öröklött és szomatikus szintű DNS/RNS változások kimutatását.

Tervezett kutatásaink az EU FP6 keretprogram első prioritásához (Genomics and Biotechnology for Health) igazodnak, így az alapkutatások mellett nagy hangsúlyt kapnak azok a molekuláris genetikai, genomikai megközelítések, amelyek a kutatási eredmények közvetlen gyakorlati hasznosulását igérik, elsősorban a daganatos betegséghajlam, egyéni öröklött rákkockázat felmérése területén.

Az örökletes daganatok kialakulásáért felelős öröklött és szerzett molekuláris genetikai változások azonosításától azt várjuk, hogy értékes információt szolgáltatnak a daganatképződés molekuláris mechanizmusaira vonatkozóan, nemcsak a ritka örökletes megbetegedésekben, hanem elvárásaink szerint a daganatos megbetegedések túlnyomó többségét (>90%) kitevő szerzett daganatokban is.

A kutatási eredmények adatainak nemzetközi szintű összesítésétől és feldolgozásától az örökletes daganatok kialakulásáról, természetéről megszerezhető további új ismeretek várhatóan óriási lehetőségeket biztosítanak a népegészségügyi programok számára (betegségmegelőzés, korai diagnosztika, hosszú távon az egyéni terápia vonatkozásában).

Szakmai programjainkat nemzetközi (NIH/ELSI) és hazai etikai bizottságok engedélyével végezzük. Szakmai programjaink megvalósítását több mint 2000 anonimizált mintát tartalmazó biobankunk segíti.

Fel ↑